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GPR52——神經(jīng)治療潛在靶點(diǎn)

原載自:www.huanhen.cn[技術(shù)資料頻道]  2025-07-11  瀏覽次數(shù):42

背景介紹
 
 

 

 

人體細(xì)胞的表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),其功能相當(dāng)于細(xì)胞的“信號(hào)兵"。這些“信號(hào)兵"負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信息交流,進(jìn)而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)。GPCR的功能一旦受損就可能引起各種人類疾病,從疼痛到糖尿病,甚至癌癥等。長期以來,GPCR靶點(diǎn)一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒",尤其是在GLP-1類藥物取得巨大的成功后,GPCR靶點(diǎn)的研發(fā)也越來越熱。目前市場(chǎng)上超過30%的在售藥物都以GPCR為靶點(diǎn)。

 

已知人類有800多個(gè)GPCR受體,其中大約有100多個(gè)孤兒受體。GPR52是一個(gè)典型的孤兒GPCR,主要在大腦中表達(dá)并發(fā)揮重要的生理作用,被認(rèn)為是治療各種精神類疾病,包括亨廷頓病、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、腦畸形和和多動(dòng)癥的潛在靶點(diǎn)。

 

 

GPR52的作用機(jī)制與疾病
 
 

 

 
 

GPR52作為A類孤兒GPCR的一員,具有結(jié)構(gòu)特征。它由361個(gè)氨基酸組成,包含一個(gè)細(xì)胞外N末端結(jié)構(gòu)域(氨基酸殘基1-39),七個(gè)經(jīng)典的跨膜結(jié)構(gòu)域(TM1-TM7),這些跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域通過疏水相互作用穩(wěn)定地鑲嵌在細(xì)胞膜中,形成了受體的核心結(jié)構(gòu)框架,不僅維持了受體的整體穩(wěn)定性,還參與了信號(hào)的跨膜傳遞過程;

 

圖片1.png

 

GPR52 是一種高度進(jìn)化保守、腦部富集的G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR),其與非孤兒型GPCR的序列同源性低于20%。由于其內(nèi)源性配體未知且與非孤兒型GPCR的結(jié)構(gòu)相似度低,GPR52的生理功能尚未得到充分闡明。然而,GPR52在cAMP依賴性細(xì)胞反應(yīng)中的功能作用已逐漸明晰,有文獻(xiàn)揭露了GPR52的cAMP依賴性信號(hào)通路以及在伏隔核中等棘神經(jīng)元(MSNs)中與其他功能蛋白的相互作用。GPR52與Gs或Golf偶聯(lián),促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性,提高cAMP水平,進(jìn)而誘導(dǎo)蛋白激酶A(PKA)激活和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的表達(dá),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)和基因表達(dá)。(此外,GPR52還能招募并相互作用于β-arrestins,這可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化信號(hào)的激活。相比之下,被激活的多巴胺受體(DARs),如 D2/D3 受體(D2R/D3R),與 Gi/o 蛋白偶聯(lián),抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)的活性,從而導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的生成減少。GPR52 和 D2R 分別在激活和減少 cAMP 信號(hào)傳導(dǎo)方面的作用相反,這支持了 GPR52 激動(dòng)劑能夠阻止 D2R 信號(hào)傳導(dǎo)的概念,從而在神經(jīng)精神疾病中產(chǎn)生類似抗精神病藥物的效果。

圖片2.png

 

還有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于用于治療亨廷頓病的 GPR52 信號(hào)傳導(dǎo)模型。在紋狀體中,GPR52 在表達(dá)多巴胺 D2 和腺苷 A2a 受體的紋狀體蒼白球神經(jīng)元中表達(dá)。GPR52 拮抗劑 Comp-43 會(huì)導(dǎo)致突變亨廷頓蛋白(mHTT)的蛋白酶體降解。相反,通過增加細(xì)胞內(nèi) cAMP 激活 GPR52 會(huì)將 mHTT 運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)并防止其降解。GPR52 調(diào)節(jié)多巴胺能和谷氨酸能傳遞,并通過 NMDA 受體控制運(yùn)動(dòng)行為以及精神癥狀。

圖片3.png

 

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的疾病,大約每100人中就有1人患有這種疾病,包含三組癥狀:1)“積極"癥狀——如精神病、妄想和幻覺;2)“消極"癥狀——如社交退縮和冷漠;3)認(rèn)知癥狀——比如注意力、計(jì)劃和記憶缺陷。GPR52激動(dòng)劑療法可同時(shí)解決精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知癥狀來改善患者預(yù)后。該療法是基于受體在大腦中驅(qū)動(dòng)積極癥狀(紋狀體)、消極和認(rèn)知癥狀(前額皮質(zhì))的兩個(gè)區(qū)域的位置,GPR52激動(dòng)作用使紋狀體平靜,同時(shí)增強(qiáng)額葉皮質(zhì)功能,實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的精準(zhǔn)治療。

 

GPR52的細(xì)胞模型

目前全球尚無靶向GPR52的藥物獲批上市,甚至連開展臨床前的公司都很少。于2023年7月進(jìn)入臨床I期的HTL’149 (NXE0048149) 是目前進(jìn)展最快的用于治療精神分裂癥的靶向GPR52的藥物,由Nxera Pharma原研,與勃林格殷格翰合作開發(fā)。另外由Beacon Discovery原研,與勃林格殷格翰合作開發(fā)的BD-442618目前還在臨床前階段。

 

為了助力GPR52藥物的研發(fā),科佰生物及時(shí)開發(fā)了基于CREB/cAMP信號(hào)通路的GPR52細(xì)胞模型,用于候選藥物早期機(jī)理研究。
 

結(jié)果如下:

GPR52 CRE-Luc CHO CBP71532

圖片4.png
 

Figure 4. Dose Response of Agonists in GPR52 CRE-Luc CHO(C15).

 

圖片5.png

Figure 5. HTRF cAMP Assay with GPR52 CRE-Luc CHO(C15).

 

圖片6.png

 

Figure 6. HTRF cAMP Assay with GPR52 CRE-Luc CHO(C15).

 

GPR52 CHO CBP71517

CBP71517.jpg

Figure 7. Recombinant GPR52 CHO stably expressing GPR52.

 

 

 

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