atcc网站,日本久久影视,sigma试剂价格,日本久久一区二区,肿瘤细胞现货,日本久久一区,人结肠癌细胞株购买-南京科佰生物

加入收藏 | 設(shè)為首頁 | 聯(lián)系我們

產(chǎn)品搜索

聯(lián)系我們

聯(lián)系人:蔣經(jīng)理
電話:4008750250
手機:18066071954
地址:南京市棲霞區(qū)緯地路9號
Email: zhangxiangwen@cobioer.com

技術(shù)文章 / article
當前位置:首頁 > 技術(shù)文章 > IL2細胞篩選模型

IL2細胞篩選模型

原載自:www.huanhen.cn[技術(shù)資料頻道]  2023-06-08  瀏覽次數(shù):1040

 

Background

 

白介素-2(IL-2)是一種由抗原刺激誘導(dǎo)的T細胞生長因子,也是一種多效性細胞因子,在免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。作為一種細胞毒性T細胞和NK細胞的強效誘導(dǎo)劑,IL-2是最早被獲批用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細胞癌癥的免疫治療藥物之一。不幸的是,IL-2免疫療法由于其體內(nèi)半衰期短和治療劑量下的嚴重毒性,因此獲批以后并未得到廣泛應(yīng)用。此外,IL-2還會通過與IL-2受體α(IL-2Ra)結(jié)合誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)增殖,這是由于IL-2Ra會優(yōu)先在Tregs上表達,而Treg細胞的耗竭已被證明可以增強IL-2誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫,這表明Treg可能是IL-2介導(dǎo)的CTL擴增的主要障礙。

 
 

IL2介紹

 

 

IL-2通過與各種類型的IL-2受體結(jié)合而發(fā)揮刺激和調(diào)節(jié)功能,包括單體、二聚體和三聚體IL-2受體。某些T細胞,如Tregs,表達由CD25(IL-2Ra)、CD122(IL-2Rb)和CD132(常見的細胞因子受體γ鏈)亞基組成的高親和力異源三聚體受體。

 

相反,初始CD8 T細胞、CD4/CD8記憶性T細胞和NK細胞表達親和力較低的二聚體受體,該受體缺乏CD25亞基。不同類型的IL-2受體與IL-2之間的親和力存在明顯的差異,當CD25(IL-2Ra)、CD122(IL-2Rb)和CD132(常見的細胞因子受體γ鏈)形成完整的異源三聚體受體時其結(jié)合IL2的親和力最高,而CD122(IL-2Rb)和CD132(常見的細胞因子受體γ鏈)形成的二聚體受體,其親和則次之,大約只有三聚體的百分之一,而IL-2受體α亞基(IL-2RA)單獨存在時,其親和力低,并且單獨的IL-2RA并不傳導(dǎo)胞內(nèi)信號,其中下游信號通路激活必需依賴β/γ亞基,α亞基的主要作用是促進IL-2結(jié)合。(如下圖所示)

 

圖片2新.jpg

 

正是由于IL-2與其不同類型受體親和力之間的差異,導(dǎo)致其在腫瘤治療中存在兩面性的作用,一方面IL-2可以通過結(jié)合βγ二亞基受體,激活效應(yīng)T細胞來達到殺傷腫瘤細胞的作用;另一方面IL-2也可以通過結(jié)合αβγ的三亞基受體,從而結(jié)合并激活其他的非效應(yīng)T細胞如調(diào)節(jié)性T細胞等,這種結(jié)合是導(dǎo)致其對正常細胞產(chǎn)生毒副作用以及不利于抗腫瘤的免疫抑制效應(yīng)的主要原因。

 

 


 

為了降低毒性和防止Treg細胞的靶向效應(yīng),一直以來人們都嘗試用各種方法改造IL-2, 絕大多數(shù)公司的思路都是降低IL-2與IL-2Rα的結(jié)合能力,以期降低其對非效應(yīng)T細胞的激活。盡管思路類似,但所采取的技術(shù)路線則層出不窮:

 

 

例如通過在IL-2分子上添加多個聚乙二醇(PEG)分子修飾封閉其活性,這種修飾的IL-2在給患者注射后,在體內(nèi)PEG分子會逐漸脫落,形成有活性的2-PEG和1-PEG IL-2分子,并且PEG的位置恰好能阻斷受體的α鏈,使該藥物特異性結(jié)合β鏈,實現(xiàn)T細胞和NK細胞增殖的同時,不會干擾Tregs。同時,PEG的修飾還有利于增加IL-2的半衰期,使其在體內(nèi)更長效,這種策略的典型代表是Nectar的NKTR-214以及賽諾菲的THOR-707這兩款藥物。

 

志道生物開發(fā)的LTC002,則通過在IL-2內(nèi)部引入額外的二硫鍵,使IL-2從結(jié)構(gòu)上更的穩(wěn)定同時,還能形成屏障,使IL-2分子以盡可能小的改變達到破壞與α受體的結(jié)合平面,使突變分子無法與α受體結(jié)合,但是可以與β和γ受體亞基結(jié)合。

 

而Alkermes研發(fā)的一款藥物Nemvaleukin則采取將IL-2分子的C端融合了IL2Rα亞基的胞外區(qū)的策略,通過融合的IL-2Rα亞基胞外區(qū)與IL-2之間的結(jié)合,來達到阻斷其與高親和力的IL-2Rαβγ亞基結(jié)合,同時不影響與IL-2Rβγ亞基結(jié)合的目的,從而選擇性的激活效應(yīng)T細胞。

 

另一種被嘗試的策略則是將引入特定突變的IL-2并與識別腫瘤特異性抗原的抗體融合,通過識別腫瘤特異性抗原的抗體將IL-2突變體定位到腫瘤部位,偏向性的結(jié)合腫瘤微環(huán)境中T細胞表面IL-2Rβγ二聚體,從而激活微環(huán)境中的抗腫瘤免疫效果,羅氏開發(fā)的RO6874281以及RG7813都是這種策略的產(chǎn)物。

 

除了將IL-2特異性的定位到腫瘤部位,也可以嘗試將IL-2特異性的靶向到特定的免疫細胞,如羅氏開發(fā)的RG6279(RO7284755)是一款PD1抗體融合的IL-2突變體,它利用PD-1特異性的靶向T細胞,阻斷PD-1介導(dǎo)的免疫抑制的同時偏向性的激活T細胞,進行腫瘤的殺傷;而Asher Biotherapeutics開發(fā)的AB248則是一款靶向激活CD8陽性T細胞的IL-2藥物,它的一部分能夠與細胞表面的IL-2受體相結(jié)合,而另一部分與CD8陽性T細胞表面表達的特異性生物標志物結(jié)合,只有當這兩部分同時與細胞上的兩種不同分子相結(jié)合時,才能夠起到激活細胞的效果。

 

而隨著近年來生物信息學(xué)和AI技術(shù)的飛速發(fā)展,人們也嘗試用計算機設(shè)計的方式來設(shè)計偏向性的IL-2藥物,2022年5月Biolojic Design公司宣布該公司開發(fā)的AU-007啟動臨床研究,這是一款I(lǐng)L-2抗體,也是一款進入臨床的來自計算機設(shè)計的創(chuàng)新抗體藥,這款通過通過計算機設(shè)計和體外進化最終得到特定的IL-2抗體可以阻斷IL-2與CD25(即α亞基)的相互作用,從而使內(nèi)源性IL-2選擇性的誘導(dǎo)效應(yīng)T細胞激活,而不影響其它非效應(yīng)T細胞。

 

IL2細胞篩選模型

 

為了幫助各種改造的偏向性的IL-2藥物的開發(fā),我們分別開發(fā)了IL-2受體αβγ的三亞基以及βγ的亞基報告基因細胞篩選模型,經(jīng)測試,具有天然序列的IL-2在這兩種不同受體類型的報告基因模型上均可測出活性,并且可以很好的區(qū)分不同受體間的親和力高低(活性差異接近100倍,EC50值:0.16 vs 9.56 nM), 符合真實體內(nèi)生理狀態(tài)下IL-2 與不同受體間的親和力預(yù)期差異,表明該細胞模型適合用于IL-2藥物的活性以及不同受體間選擇性的測定。

 

hIL2/IL15 Dual Effector(hCD122/hCD132) Reporter Cell CBP74170 

 

CBP74170.jpg

 

Figure 2. Dose Response of Recombinant Human IL2/IL15 in hlL2/IL15 Dual Effector(hCD122/hCD132) Reporter Cells (C9).

 

CBP74192 hIL2/IL15 Dual Effector(hCD25/hCD122/hCD132) Reporter Cell

 

CBP74192-3.jpg

Figure 3. Dose Response of Recombinant Human IL2/IL15 in hIL2/IL15 Dual Effector(hCD25/hCD122/hCD132)Reporter Cells (C26).

 

 

 

 

化工儀器網(wǎng)

推薦收藏該企業(yè)網(wǎng)站
主站蜘蛛池模板: 引领中高档酒店加盟_含舍·美素酒店品牌官网 | 压缩空气冷冻式干燥机_吸附式干燥机_吸干机_沪盛冷干机 | 湖南自考_湖南自学考试网| PC构件-PC预制构件-构件设计-建筑预制构件-PC构件厂-锦萧新材料科技(浙江)股份有限公司 | 厌氧反应器,IC厌氧反应器,厌氧三相分离器-山东创博环保科技有限公司 | 桁架机器人_桁架机械手_上下料机械手_数控车床机械手-苏州清智科技装备制造有限公司 | 砂尘试验箱_淋雨试验房_冰水冲击试验箱_IPX9K淋雨试验箱_广州岳信试验设备有限公司 | 电动球阀_不锈钢电动球阀_电动三通球阀_电动调节球阀_上海湖泉阀门有限公司 | 无线讲解器-导游讲解器-自助讲解器-分区讲解系统 品牌生产厂家[鹰米讲解-合肥市徽马信息科技有限公司] | 大型工业风扇_工业大风扇_大吊扇_厂房车间降温-合昌大风扇 | 医院专用门厂家报价-医用病房门尺寸大全-抗菌木门品牌推荐 | 锡膏喷印机-全自动涂覆机厂家-全自动点胶机-视觉点胶机-深圳市博明智控科技有限公司 | 铝合金电阻-无源谐波滤波器-上海稳达电讯设备厂 | PE一体化污水处理设备_地埋式生活污水净化槽定制厂家-岩康塑业 | 手术室净化装修-手术室净化工程公司-华锐手术室净化厂家 | 重庆波纹管|重庆钢带管|重庆塑钢管|重庆联进管道有限公司 | 锤式粉碎机,医药粉碎机,锥式粉碎机-无锡市迪麦森机械制造有限公司 | 小程序开发公司-小程序制作-微信小程序开发-小程序定制-咏熠软件 | 上海单片机培训|重庆曙海培训分支机构—CortexM3+uC/OS培训班,北京linux培训,Windows驱动开发培训|上海IC版图设计,西安linux培训,北京汽车电子EMC培训,ARM培训,MTK培训,Android培训 | hdpe土工膜-防渗膜-复合土工膜-长丝土工布价格-厂家直销「恒阳新材料」-山东恒阳新材料有限公司 ETFE膜结构_PTFE膜结构_空间钢结构_膜结构_张拉膜_浙江萬豪空间结构集团有限公司 | 沈飞防静电地板__机房地板-深圳市沈飞防静电设备有限公司 | 森旺-A级防火板_石英纤维板_不燃抗菌板装饰板_医疗板 | 本安接线盒-本安电路用接线盒-本安分线盒-矿用电话接线盒-JHH生产厂家-宁波龙亿电子科技有限公司 | 施工电梯_齿条货梯_烟囱电梯_物料提升机-河南大诚机械制造有限公司 | 深圳富泰鑫五金_五金冲压件加工_五金配件加工_精密零件加工厂 | 重庆私家花园设计-别墅花园-庭院-景观设计-重庆彩木园林建设有限公司 | 体感VRAR全息沉浸式3D投影多媒体展厅展会游戏互动-万展互动 | 武汉天安盾电子设备有限公司 - 安盾安检,武汉安检门,武汉安检机,武汉金属探测器,武汉测温安检门,武汉X光行李安检机,武汉防爆罐,武汉车底安全检查,武汉液体探测仪,武汉安检防爆设备 | 卫生纸复卷机|抽纸机|卫生纸加工设备|做卫生纸机器|小型卫生纸加工需要什么设备|卫生纸机器设备多少钱一台|许昌恒源纸品机械有限公司 | 仓储笼_金属箱租赁_循环包装_铁网箱_蝴蝶笼租赁_酷龙仓储笼租赁 测试治具|过炉治具|过锡炉治具|工装夹具|测试夹具|允睿自动化设备 | 三轴曲线机-端子插拔力试验机|华杰仪器| 薄壁轴承-等截面薄壁轴承生产厂家-洛阳薄壁精密轴承有限公司 | 凝胶成像仪,化学发光凝胶成像系统,凝胶成像分析系统-上海培清科技有限公司 | 双效节能浓缩器-热回流提取浓缩机组-温州市利宏机械 | 沧州友城管业有限公司-内外涂塑钢管-大口径螺旋钢管-涂塑螺旋管-保温钢管生产厂家 | 山东彩钢板房,山东彩钢活动房,临沂彩钢房-临沂市贵通钢结构工程有限公司 | 办公室家具_板式办公家具定制厂家-FMARTS福玛仕办公家具 | 回收二手冲床_金丰旧冲床回收_协易冲床回收 - 大鑫机械设备 | 电子天平-华志电子天平厂家| 黑龙江「京科脑康」医院-哈尔滨失眠医院_哈尔滨治疗抑郁症医院_哈尔滨精神心理医院 | 北京易通慧公司从事北京网站优化,北京网络推广、网站建设一站式服务商-北京网站优化公司 |